สาเหตุของโรคซึมเศร้าในปัจจุบันทราบสาเหตุเพียงเล็กน้อย ซึ่งไม่ได้เป็นการบอกว่าสาเหตุใดสาเหตุหนึ่งจะทำให้เครียดหรือซึมเศร้า แต่หลายๆปัจจัยประกอบกันทำให้เกิดโรคซึม เศร้าได้ ซึ่งปัจจุบันแบ่งสาเหตุโรคซึมเศร้าออกได้ 3 สาเหตุได้แก่
นอกจากนั้นสารเคมีที่เป็นสารสื่อประสาทในสมองบางอย่างแปรปรวนไม่สมดุลก็ทำให้เกิดซึมเศร้าได้ ซึ่งพบว่าระบบสารเคมีในสมองของผู้ป่วยโรคซึมเศร้ามีการเปลี่ยนแปลงไปจากปกติอย่างชัดเจน โดยพบมีสารสื่อประสาทที่สำคัญเช่น ซีโรโทนิน (Serotonin) และนอร์เอพิเนฟริน (Norepinephrine) ลดต่ำลง
อีกทั้งสาเหตุด้านกรรมพันธุ์ซึ่งมีส่วนเกี่ยวข้องสูงในโรคซึมเศร้าโดยเฉพาะผู้มีครอบครัวเป็นโรคนี้มีโอกาสป่วยด้วยโรคซึมเศร้า 2.8 เท่าของคนทั่วไป ซึ่งอาการซึมเศร้าจากสาเหตุนี้มีลักษณะเฉพาะตัวคือ มีอาการซึมเศร้าเป็นซ้ำหลายๆครั้ง เกิดอาการเป็นพักๆในช่วงระยะเวลาที่แน่นอนระยะหนึ่ง หลังจากนั้นจะตามด้วยช่วงระยะปลอดอาการซึ่งจะกลับเป็นปกติสมบูรณ์โดยไม่พบความแปรปรวนด้านบุคลิกภาพใดๆให้เห็น
สาเหตุอื่นๆด้านจิตใจเช่น การสูญเสียบุคคลอันเป็นที่รัก ผิดหวังในชีวิต ล้มเหลว ผิดพลาด มีความโกรธแค้นแล้วระบายออกไม่ได้จึงย้อนมากดดันรู้สึกผิดในตนเอง มีความคิดลบ มีความคิดบิดเบือน ไม่มีใครช่วยเหลือได้ ไม่มีความหวังแล้ว เป็นต้น
คนบางคนมีแนวโน้มเป็นโรคซึมเศร้าได้มากกว่าผู้อื่น แม้ว่าลักษณะภายนอกจะเป็นคนบุคลิกมั่นคง มีความทะเยอทะยาน มีความซื่อตรงในหน้าที่ ความประพฤติดีงาม แต่อย่างไรก็ตาม ในสภาพจิตใจระดับลึกๆมีความลังเล สับสน และขาดความมั่นใจ ก็มีแนวโน้มให้ซึมเศร้าได้
